F I T O T E R A P I A   P A R A   C A D A  D O L E N C I A

E P I L E P S I A   I D I O P Á T I C A

ASPECTOS GENÉTICO MOLECULARES
DE LA SUSCEPTIBILIDAD A DESARROLLAR EPILEPSIA IDIOPÁTICA.

Mauricio Arcos-Burgos^1,2, L. Guillermo Palacio¹, Ofelia Mora²,
Jorge Luis Sánchez^1,2, Marta Jiménez¹, Iván Jiménez¹

¹ Instituto Neurológico de Antioquia . Medellín ,Colombia
² Universidad de Antioquia . Medellín ,Colombia

Resumen

Existen más de 40 formas clínicas de Epilepsia que se clasifican de acuerdo con su etiología y/o con su forma de presentación clínica . El termino de Epilepsia Idiopática se reserva para aquellos casos afectados de convulsiones y en los que no se puede detectar lesiones estructurales en el cerebro ni anormalidades neurológicas. A pesar de que existen numerosos estudios que han confirmado la importancia de los factores genéticos en la aparición de la EI, estos aparentan ser complejos y probablemente involucran un locus con expresividad variable o varios locus con expresión fenotípica similar (epistasis). Además, los factores ambientales representan una influencia variable.

En los últimos años se han mapeado genes mayores que puedan estar relacionados con susceptibilidad para desarrollar Epilepsia. De este modo, se han clonado tres genes autosómicos y uno mitocondrial como responsables del desarrollo de algunas formas particulares de Epilepsia. Además, varios estudios de ligamiento genético han proporcionado evidencia, algunas veces inconsistente, sobre la influencia de otros 5 loci en la susceptibilidad para desarrollar Epilepsia (6p21.2, 6q23-25, 8q24, 8p, 10q). En algunas ocasiones, el mismo locus ha sido ligado a diferentes formas de Epilepsia y en otras una forma de Epilepsia ha mostrado ligamiento a varios loci.

 

Introducción

La Epilepsia es una enfermedad neurológica caracterizada por un marcado incremento de la excitabilidad neuronal que induce un número recurrente de convulsiones, la gran mayoría de las veces autolimitadas, en la ausencia de un factor precipitante (1,2). Los ataques pueden permanecer confinados a una alteración elemental o compleja de la conducta, o pueden progresar a convulsiones focales o generalizadas. Las convulsiones se definen como generalizadas cuando la clínica y los cambios fisiológicos indican el compromiso de ambos hemisferios cerebrales desde el inicio de la descarga epiléptica y como parciales si las descargas epilepticas comprometen inicialmente un solo hemisferio o parte de este.

La Epilepsia es la enfermedad neurológica más frecuente. En los países desarrollados la prevalencia es aproximadamente de 0.2 %, lo que hace de ella la enfermedad neurológica más prevalente, siendo 10 veces más frecuente que la Esclerosis Múltiple y que las enfermedades de neurona motora (3). En los países en vía de desarrollo, como en los latinoamericanos, la prevalencia oscila entre 1.3 % en Sao Paulo a 4.2 % en ciudad de México (4). En Colombia y más específicamente en Medellín, nuestro grupo ha determinado que existe una prevalencia de 2.14% (5).

Existen más de 40 formas clínicas de Epilepsia que se clasifican de acuerdo con su etiología y/o con su forma de presentación clínica (6)(Tabla 1). El termino de Epilepsia Idiopática se reserva para aquellos casos afectados de convulsiones y en los que no se puede detectar lesiones estructurales en el cerebro ni anormalidades neurológicas. De acuerdo con el tipo de convulsión la Epilepsia Idiopática (EI) puede ser subdividida en Epilepsia Idiopática Generalizada (EIG) y Epilepsia Idiopática Parcial (EIP) (también denominada Epilepsia Focal Benigna (EFB)). La EIG es muy común y representa cerca del 40% de todas las formas de Epilepsia hasta la edad de los 40 años (7). En algunas ocasiones, individuos afectados con EIG pueden desarrollar diferentes tipos de convulsiones generalizadas, lo que define entonces algunas formas especificas de EIG como por ejemplo Convulsiones Tónico Clónico Generalizadas (CTCG), Ausencias Infantiles (AI) Ausencias Juveniles (AJ) y Epilepsia Mioclónica Juvenil (EMJ). Al mismo tiempo, la EI con CTCG puede ser subdividida en Gran Mal Aleatorio (GMA) si las convulsiones ocurren en cualquier momento del día, o en Gran Mal del Despertar (GMD), si ellas ocurren en un corto periodo de tiempo después de despertarse.

 

 

Tabla 1. Clasificacón abreviada de los síndromes epilépticos (ILAE, 1989)

A pesar de que existen numerosos estudios que han confirmado la importancia de los factores genéticos en la aparición de la EI, estos aparentan ser complejos y probablemente involucran un locus con expresividad variable o varios locus con expresión fenotípica similar (epistasis). Además, los factores ambientales representan una influencia variable (7,8,9).

En los últimos años se han mapeado genes mayores que puedan estar relacionados con susceptibilidad para desarrollar Epilepsia. De este modo, se han clonado tres genes autosómicos y uno mitocondrial como responsables del desarrollo de algunas formas particulares de Epilepsia. Además, varios estudios de ligamiento genético han proporcionado evidencia, algunas veces inconsistente, sobre la influencia de otros 5 loci en la susceptibilidad para desarrollar Epilepsia (6p21.2, 6q23-25, 8q24, 8p, 10q). En algunas ocasiones, el mismo locus ha sido ligado a diferentes formas de Epilepsia y en otras una forma de Epilepsia ha mostrado ligamiento a varios loci (Tabla 2).

Tabla 2. Genética de las Epilepsias

 

En los siguientes párrafos daremos una breve descripción de algunos de los resultados obtenidos mediante análisis genético-molecular de algunas formas particulares de Epilepsia.

 

Epilepsias Parciales

Epilepsia Nocturna del Lóbulo Frontal Autosómica Dominante (ENLFAD): esta es una Epilepsia Parcial, que se inicia en la niñez, caracterizada por convulsiones frecuentes, violentas y breves que ocurren preferencialmente en horas de la noche,. El locus responsable para el desarrollo de esta entidad fue localizado mediante el análisis de una gran genealogía australiana en el intervalo cromosómico 20q13.2-q13.3 (10). Cuando se examinó la subunidad alfa del receptor neuronal de acetilcolina (CHRNA4), cuya localización cromosómica corresponde a la región descrita anteriormente, se encontró que en los individuos afectados existía una sustitución de una Serina a Fenilalanina sobre el codon 248 del gen (CHRNA4) (10). Esta mutación ocurre en el dominio M2 de transmembrana, parte fundamental del poro iónico del receptor nicotínico. La evidencia experimental sugiere que la substitución sobre el codon 248 resulta en una sensibilidad incrementada del receptor de acetilcolina que puede conducir a la actividad epiléptica que se observa en ENLFAD(11). Recientemente otro locus de susceptibilidad para el desarrollo de Epilepsia Parcial ha sido localizado sobre el cromosoma 10q en una genealogía de tres generaciones que mostraba un patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia reducida (12).

Epilepsias Generalizadas

Epilepsia Mioclónica Progresiva del tipo Unverricht-Lundborg (EMP): esta es una forma de Epilepsia heredada en forma autosómica recesiva y caracterizada por convulsiones tónico- clónicas y mioclónicas desencadenadas por diversos estímulos, con un periodo de inicio entre los 6 y los 15 años y con una tasa de progresión variable en el tiempo, dentro y entre familias. Las convulsiones tienden a disminuir entre los 25 a los 30 años de edad pero para ese periodo de tiempo se ha desarrollado una demencia que oscila entre moderada a severa. A diferencia de otras Epilepsias mioclónicas progresivas, no se observan cuerpos de inclusión o de almacenamiento intracerebrales y su diagnóstico se realiza con base en la historia clínica, las anormalidades electroencefalograficas típicas y la exclusión de otras formas de Epilepsias mioclónicas progresivas (Enfermedad de Lafora, MERRF, Lipofuscinosis Ceroide neuronal y Sialidosis). El locus responsable para el desarrollo de EMP fue localizado en un intervalo de 175 Kilobases en la región cromosómica 21q22.3 por Virtaneva et al. (13). A partir de esta región Pennacchio et al. (14) aislaron el gen que codifica la cistatina B. El nivel de expresión de este gen se ha encontrado significativamente disminuido en individuos afectados por EMP. Esta disminución en la expresión del gen de la Cistatina B esta relacionada con la presencia de una mutación que origina un corte y empalme erróneo, y con una mutación en el codon de paro en dicho gen de algunos de los individuos afectados (13). Las cistatinas son inhibidores de las proteasas de cisteina que se encuentran ampliamente distribuidos en las células y tejidos, de las cuales la Cistatina B juega un papel muy importante en la protección de la célula de las proteasas de cisteina que salen de los lisosomas. No obstante los hallazgos anteriores, todavía no se puede esclarecer como aparece el fenotipo epiléptico a partir de este cuadro bioquímico.

Lipofuscinosis Ceroide Neuronal (LCN): estas son un grupo de desordenes neuronales heredados, que se caracterizan por la acumulación de lipopigmentos autofluorescentes (Ceroide y lipofuscina) en las neuronas y en otros tipos de células. Clínicamente se han podido reconocer al menos cinco subtipos. Enfermedad de Batten (Lipofucsinosis Ceroide Juvenil) es un desorden neurodegenerativo de la niñez heredado recesivamente, caracterizado por pérdida de la visión, convulsiones y disturbios psicomotores. En países desarrollados se ha estimado como el cuadro neurodegenerativo más frecuente de la niñez. Los análisis genéticos han localizado el locus responsable del desarrollo de la enfermedad en el cromosoma 16p12.1-11.2, a partir del cual un gen denominado CLN3 ha sido recientemente aislado(15). Este gen presenta una pérdida de la continuidad o disrupción (delección) de 1.02 Kilobases en un grupo de pacientes. Otros pacientes muestran mutaciones puntuales (de una sola base) en el mismo gen que cosegregan con la enfermedad. La proteína de 438 aminoácidos codificada por CLN3 no tiene similitud con las proteínas previamente descritas y su función permanece desconocida hasta el momento.

Epilepsia Mioclónica y enfermedad de Fibras Rojas Rasgada (MERFF): es una enfermedad trasmitida mitocondrialmente, caracterizada por Epilepsia, mioclonus y retardo mental progresivo. Es ocasionada por mutaciones en la horquilla TjC del gen mitocondrial tRNALys lo que conduce bioquímicamente a defectos en los complejos I y IV de la cadena de fosforilación oxidativa (15). Como la capacidad de generación de ATP mitocondrial se ve notablemente disminuida, se produce una afección progresiva de los tejidos nervioso y muscular.

Epilepsia Mioclónica Progresiva del tipo Lafora: esta es una enfermedad recesiva autosómica caracterizada por Epilepsia, mioclonus, demencia y cuerpos de inclusión intracelulares positivos al ácido periódico de Schiff. Su inicio se presenta durante la niñez tardía o la adolescencia y la enfermedad conduce a un desenlace fatal durante la década de inicio de la sintomatología. Mediante el uso de una técnica de mapeo genético llamada mapeo por homozigosidad, Serratossa et al. (17) hallaron ligamiento de esta enfermedad al cromosoma 6q23-25.

Epilepsia Progresiva con Retardo Mental (EPRM): esta es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por CTCG, con un inicio entre los 5-10 años, retardo mental severo y progresivo durante los 2-5 años posteriores al inicio de la primera convulsión. Esta entidad ha sido reportada en genealogías provenientes de Finlandia y se ha demostrado fuerte ligamiento al cromosoma 8p (18).

Epilepsia Idiopática Generalizada (EIG): Todas las formas de Epilepsias Generalizadas descritas anteriormente son encefalopatías epileptogénicas y cursan con disminución de la actividad psicomotora de los individuos afectados. las EIG que vamos a describir no cursan con deterioro, al menos, evidenciable clínicamente de las funciones mentales superiores. Estas formas de EIG han mostrado una concordancia en gemelos monozigóticos mayor de 95% lo que demuestra, casi que definitivamente, una etiología genética (19). Además, el subtipo de EIG fue el mismo en todos los pares de gemelos monozigóticos lo que definitivamente proporciona evidencias a favor del componente genético. En 2 artículos siguientes de esta serie, que tratan sobre nuestras investigaciones en Epilepsia, se presentará evidencia definitiva que demuestra el papel de genes mayores en la etiología para desarrollar estas formas de EIG. Los estudios familiares han mostrado claramente que existe agregación familiar pero el modelo mendeliano no es definitivamente claro. En ocasiones, hemos encontrado familias con diferentes formas de EIG e individuos que cambian su forma fenotípica de la entidad a través del tiempo, incluso se encuentran formas, que podríamos llamar electroencefalográficas, en las que no se desarrollan convulsiones pero existe definitivamente transmisión familiar de caracteres electroencefalográficos alterados como el patrón de punta aguda onda lenta de 2.5 a 5 ciclos por segundo. Diferentes tipos de modelos como el dominante autosómico, recesivo autosómico, interacción de dos loci y modelos poligénicos, han sido sugeridos como una explicación de la forma hereditaria que subyace a EIG (20).

Epilepsia Mioclónica Juvenil (EMJ) : caracterizadas por brincos mioclónicos en las horas del despertar, es la forma de EIG que ha sido más extensivamente estudiada a nivel genético. En 1988 Greenberg et al. (21) estudiaron una familia de probandos diagnosticados como afectados de EMJ y demostraron ligamiento a dos marcadores del cromosoma 6p. El factor del properdín BF y el complejo mayor de histocompatibilidad HLA. Subsecuentes estudios confirmaron este hallazgo y refinaron la localización de el locus (EJM1) a 6p21.2-p11 (22,23,24). Además se ha descrito asociación de la enfermedad entre alelos de los loci DRB1 y DQB1 de la región del HLA (27,28,29,30,31). No obstante los anteriores hallazgos, algunos investigadores no han podido confirmar dicho ligamiento e incluso han presentado evidencia en contra de ligamiento a esta región cromosómica (32,33). Los anteriores hallazgos sugieren que existe heterogeneidad genética de EMJ pero también subrayan la importancia de una caracterización fenotípica rigurosa desde el punto de vista clínico de tal manera que se obvie la heterogeneidad no debida a razones genéticas (34). Sobre este último punto, un estudio reciente de Greenberg et al. (24) sugiere que la EMJ con gran mal del despertar está ligada a EJM 1, mientras que EIG con gran mal aleatorio no.

Usando una aproximación no paramétrica denominada sib-pair, Zara et al. (20) proporcionaron evidencia para ligamiento a 8q24 de las EIG en familias pesquisadas a partir de probandos afectados con este tipo de EIG. Esta misma región ha sido previamente implicada en la susceptibilidad ha desarrollar Convulsiones Familiares Benignas Neonatales (EBN2) (35), una Epilepsia Generalizada heredada como un carácter autosómico dominante del que se ha mostrado estar ligado al cromosoma 20q (EBN1)(35). Interesantemente, 8q24 es una región de sintenia conservada con una región del cromosoma 15 de ratón donde la mutación stargazer fue mapeada. Stargazer es una mutación recesiva que conduce a un fenotipo que semeja, de una manera muy cercana, a una Epilepsia de ausencias con espigas-ondas generalizadas y es posible que las mutaciones en la otra contraparte humana puedan predisponer a Epilepsia Generalizada.

El gran rango de expresiones fenotípicas dentro de familias afectadas de EIG que incluye mioclonías, ausencias, CTCG, individuos asintomáticos con EEG anormales y aún convulsiones febriles, da cuenta de la complejidad del carácter epiléptico, la complejidad de su análisis y sugieren la posibilidad de que ciertas mutaciones sobre loci específicos conduzcan a un incremento sostenido de la excitabilidad neuronal dependiendo del trasfondo genético y medioambiental y de sus interacciones (36,37).

 

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