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Los radicales libres
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¿Qué son los radicales libres?
Entendemos por radical libre cualquier
sustancia capaz de participar en reacciones transferencia de electrones,
es decir, reacciones de oxidación-reducción. Esta dfinición nos puede hacer
pensar en productos tóxicos industriales, pero sin embargo los radicales
libres más comunes y peligrosos para el organismo son los iones derivados
del oxígeno que son producidos de forma contínua en nuestras células: el
radical superóxido (O2-), peróxido de hidrógeno (H2O2,
o agua oxigenada), radical hidroxilo (.OH), etc. Así que el oxígeno, siendo
un elemento imprescindible para la vida, se puede convertir en un poderoso
veneno por un simple intercambio de electrones, al oxidar (robar electrones)
y a veces reducir (ceder electrones) importantes moléculas biológicas. De
esta forma se producen y acumulan alteraciones del ADN (ácido desoxirribonucleico,
portador de la información genética) nuclear y mitocondrial, peroxidación
de lípidos (enranciamiento de grasas) de las membranas celulares mitocondrial
y plasmática, inactivación de importantes enzimas metabólicos mediante catálisis
metálica, y alteración de proteínas produciendo derivados carbonilos. Todo
esto conduce a la generación de numerosas y graves enfermedades llamadas
degenerativas así como numerosos cánceres, enfermedades del sistema nervioso
como el Parkinson, Alzheimer, el síndrome de Down, la esclerosis múltiple,
enfermedades circulatorias como la isquemia cardíaca crónica, aterosclerosis,
enfermedades respiratorias como tabaquismo, enfisema pulmonar, enfermedades
gastrointestinales como pancreatitis, úlcera gástrica, enfermedades oculares
como cataratas, renitopatías, enfermedades locomotoras como osteonecrosis
disbárica, artritis reumatoide, enfermedaes renales como glomerulonefritis,
isquemia renal, enfermedades dérmicas como efectos de la radiación solar,
porfirias y enfermedades autoinmunes. La acumulación del daño celular de
los radicales libre son una importante causa del envejecimiento.
- Los mecanismos de producción
El radical superóxido se produce
cuando el oxígeno acepta un electrón, que queda desemparejado. Esto tiene
lugar principalmente en las mitocondrias, órganos de las células encargados
de la producción del combustible celular (ATP, adenosintrifosfato) a partir
de sustancias energéticas como los azúcares, grasas, etc. y, en menor escala,
durante la "explosión" fisiológica de las células defensivas como
neutrófilos, monocitos, eosinófilos y macrófagos, que sigue a la digestión
y destrucción de microorganismos, precisamente mediante este radical superóxido.
Debido a su alta toxicidad, es continuamente destruido por los mecanismos
antioxidantes de la célula. más exactamente por el valioso enzima superóxido
dismutasa (SOD), y como consecuencia de esto, se forma un residuo secundario,
el peróxido de hidrógeno o agua oxigenada, aunque también es originado directamente
por algunos enzimas. El peróxido de hidrógeno no es en sí un verdadero radical
ya que no tiene electrones desemparejados y, por lo tanto, es menos reactivo
que el superóxido. Sin embargo el daño celular que produce es muy elevado
debido a que a diferencia del anterior presenta una gran movilidad al cruzar
de forma fácil las membranas celulares y para eliminarlo, las células poseen
tambien dos enzimas, catalasa y glutation peroxidasa que provocan su ruptura.
La mayor peligrosidad del peróxido de hidrógeno es debida a su accidental
descomposición que es provocada por metales que actuan como catalizadores,
especialmente el hierro (Fe2+) y en menor medida
el cobre (Cu+) mediante la llamada reacción Fenton.
Como consecuencia de ello se forma el radical libre más activo y peligroso,
el hidróxilo, que posee un electrón desemparejado y gran movilidad, por
lo que ataca y daña casi todo tipo de estructura celular. Tanto la superóxido
dismutasa como la catalasa reducen la formación del radical hidróxilo. Estos
enzimas forman parte de las defensas antioxidantes intracelulares, en colaboración
con los extracelulares, no-enzimáticas, como algunas proteínas que secuestran
metales de transición (hierro) de forma que les impiden actuar como catalizadores
en la producción de radicales libres, y antioxidantes tomados con la dieta,
como el ácido ascórbico (vitamina C), &-tocoferol (vitamina E) y Beta-caroteno,
que actúan como agentes reductores, especialmente inhibiendo la peroxidación
de lípidos
La principal cadena "fisiológica" de producción
de radicales libres por lo tanto, comienza con el superóxido, justo en el
interior de las mitocondrias, como consecuencia del metabolismo celular
normal. El más importante mecanismo bioquímico por el que las mitocondrias
producen la energía de la célula se denomina fosforilación oxidativa, gracias
a cinco complejos enzimáticos, de los cuales cuatro son cadenas de transporte
de electrones. La función del oxígeno es fundamental e inofensiva: recibir
los electrones transportados, es decir la oxidación fisiológica de gran
número de coenzimas. Pero el problema es que este mecanismo no es perfecto,
y entre el 1 y el 4% del oxígeno utilizado es convertido en radicales peligrosos
como el mismo superóxido. De esta forma las primeras lesiones celulares
causadas por los radicales libres tienen lugar en componentes mitocondriales
como el ADN mitocondrial, que acumula 16 veces más daño oxidativo que el
ADN nuclear. De esto se deduce que un factor determinante y muy importante
en la formación de radicales libres y daño celular es la tasa de metabolismo
basal: a mayor metabolismo, mayor gasto y producción de energía (ATP, fosforilación
oxidativa) y mayor producción de radicales libres y daño celular.
Como
hemos visto, a pesar de los mecanismos de defensa antioxidante, la tasa
de metabolismo basal es suficiente para la producción de radicales libres
y alteraciones celulares que se acumulen con el tiempo. Pero además de esto,
existen situaciones en las que hay un aumento excepcional en la producción
de radicales libres o, por el contrario, reducción de los mecanismos antioxidantes.
Estas situaciones se engloban dentro del denominado estrés oxidativo, que
sería la causa determinante en la generación de algunas de las enfermedades
que se han mencionado anteriormente. Las causas que desencadenan el estrés
oxidativo son muy diversas y algunas aún desconocidas, por ejemplo el ritmo
de vida estresante, la luz ultravioleta del sol de cada vez mayor intensidad
por la destrucción del filtro de ozono, gases radioactivos naturales como
el radón, los humos de tubod de escape de los vehículos, el tabaco y algunos
de los componentes de los alimentos. Pero lo cierto es que muchas de estas
causas se pueden evitar, especialmente en lo que concierne a la alimentación.
- Daño oxidativo y envejecimiento
El envejecimiento es el mecanismo
natural de aproximación a la muerte y es uno de los fenómenos que más controversia
ha suscitado entre investigadores y filósofos. ¿Porqué envejecemos y morimos?
¿Cuál es el secreto de la inmortalidad? ¿Qué razones tiene la naturaleza
para que en la evolución de todas las especies se haya mantenido este fenómeno?
Muchas teorías filosóficas y científicas han evolucionado para responder
a estas preguntas, pero hoy podemos asegurar con bastante certeza que los
organismos envejecen por dos grandes causas que actúan a la vez: causas
que provocan una alteración progresiva en los organismos (por ejemplo los
radicales libres), y causas genéticas que establecerían una muerte programada
de los individuos. Las teorías genéticas han sido desarrolladas a partir
de estudios en cultivos celulares primarios, acerca de la senescencia "in
vitro" de fibroblastos (células muy comunes de los tejidos conectivos).
Un mecanismo genético responsable del envejecimiento podría ser la activación
de un gen (como los genes supresores de tumores) tras un número de divisiones
de las células, que impediría la entrada en otro cilclo de división celular,
o un fallo en la destrucción de los productos de estos genes por parte de
la célula. Así, recientemente, se ha visto que las células endoteliales
que envejecen en cultivo presentan un alto contenido en interleukina-1 &
(un inhibidor del crecimiento celular) y que cuando experimentalmente se
reduce su presencia en células, éstas aumentan en número de divisiones en
un 233%. Este hecho es de gran transcendencia pues demuestra que la simple
acción del producto de un gen es capaz de alargar en gran medida la proliferación
celular, a pesar de las alteraciones sufridas por las células con la edad
(radicales libres, glicosilaciones, etc.), aunque finalmente las células
también llegan a morir. Además se ha observado que células secescentes presentan
una expresión reducida de genes estimuladores de la multiplicación celular
(genes c-fos y cdc2)
Otra causa del envejecimiento es, con bastante seguridad,
la acumulación de alteraciones en las células con el tiempo, que provoca
una pérdida progresiva de sus capacidades funcionales. Por ejemplo en el
hombre, el ADN de cada célula sufre cada día unas diez mil modificaciones
producidas por los radicales libres. A pesar de que las células poseen eficaces
mecanismos de reparación, una pequeña fracción de esas modificaciones queda
normalmente sin poder ser reparada, provocando con la edad, una acumulación
de esas alteraciones. Gran parte de las alteraciones producidas por los
radicales libres se corresponden con enfermedades relacionadas con el envejecimiento
y, como hemos visto, el origen de los radicales tiene lugar principalmente
en las mitocondrias, como consecuencia del metabolismo normal celular. Según
esto, existen dos fenómenos que explicarían el envejecimiento como la pérdida
progresiva en la capacidad de producción de la energía celular: por un lado,
la tasa de metabolismo en el organismo se reduce claramente con la edad
probablemente debido a la acumulación de daño en ADN, proteínas y membranas
de la mitocondria, responsables de la producción energética, y el otro el
que la vida media de las especies animales es inversamente proporcional
a la tasa metabólica basal de las mismas.
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La acumulación del daño producido
por los radicales libres también tiene lugar, no obstante, fuera de las
mitocondrias, por ejemplo en numerosas proteínas. Así el porcentaje de proteínas
alteradas (no funcionales) por radicales libres en las células es de un
10% en individuos jóvenes, mientras que en ancianos alcanza, asombrosamente,
un 50%, la mitad de ellas. Es fácil imaginar lo que puede suponer para una
célula poser la mitad de sus enzimas averiados, transportadores de nutrientes,
receptores hormonales...
En relación con todo esto, existe un fenómeno
muy interesante que relaciona la restricción alimentaria, carcinogénesis
y el envejecimiento: las restricciones calórica y/o proteica moderadas (reducciones
en el consumo de calorías y/o proteínas que no provocan malnutrición ni
trastornos en el desarrollo) alargan signioficativamente la vida media de
los organismos sometidos, y reducen drásticamente la aparición de cánceres,
incluso bajo situaciones de estrés oxidativo en experimentos con irradiación
crónica. Una característica importante es que existe una disminución en
la acumulación de residuos oxidados, que no es debida a una reducción en
la tasa de metabolismo ya que el consumo de oxígeno se ve incrementado,
sino a un alto incremento en las defensas antioxidantes. En las restricciones
calórica y proteica también se reduce el crecimiento de los animales, que
se hacen más esbeltos y con menor riesgo de muerte prematura y cáncer, y
hay una alteración en la capacidad de reproducción, con un retraso en la
pubertad de los animales (estos dos fenómenos podrían ser debidos a cambios
hormonales). Además, en las dos restricciones, calórica y proteica, existe
un aumento de la inmunidad mediada por células (leucocitos), y una ligera
o nula reducción de la inmunidad humoral.
Con vistas a una
aplicación humana de estos experimentos, la restricción proteica tiene ventajas
sobre la calórica. En primer lugar, en la restricción calórica la reducción
necesaria es del 25-40%, lo que es imposible de aplicar en el hombre de por
vida. Con la restricción proteica se consiguen los mismos efectos que con la
calórica, aunque los animales consumen más calorías y alcanzan menos peso que
los animales alimentados con dietas ricas en proteínas, pero poseen menos
colesterol en el plasma, un sistema inmune más eficaz, menor número de tumores
y mayor longevidad. Además y derivados, se debería reducir también al mínimo el
consumo de legumbres secas, frutos secos, quesos duros... aunque el problema
práctico es el cálculo de ese mínimo, cuestión reservada a los expertos en
nutrición.
La investigación en este
campo, por los tanto, tiene que avanzar todavía mucho más, en especial en la
averiguación de la razón exacta de los beneficiosos efectos de las dietas bajas
en proteínas (que no carentes), así como en la mejora de la dieta humana.
Todavía tendremos que esperar unos años a que las causas genéticas del
envejecimiento queden perfectamente determinadas, y seamos capaces de controlar
nuestra propia "autodestrucción”. Por ahora nos hemos de limitar a combatir
las causas que provocan las alteraciones progresivas de las células de una
forma dietética, incrementando el consumo de los promotores de radicales
libres.
- Enfermedades provocadas por los radicales libres
Como ya hemos comentado,
situaciones en las que la actividad de los radicales libres se ve incrementada,
es decir, en el estrés oxidativo, pueden originar la aparición de numerosa y
graves enfermedades, algunas de las cuales comentaremos brevemente. Este es el
caso de algunos tipos de cánceres, provocados por tóxicos carcinogénicos
(como los ésteres forbólicos, hidracinas, quinonas, etc.) o las raciaciones
ionizantes, que pueden tener su origen en la actividad de los radicales libres
que originan, provocando alteraciones en el ADN, como transformaciones de las
bases, rotura de cromosomas y aumento en el número de copias de genes, también
modificando (oxidando) diversas prostaglandinas (íntimamente relacionadas con
la multiplicación celular), o alterando las membranas celulares (peroxidación
de lípidos) y, por lo tanto, la comunicación entre células.
La arteriosclerosis es la
primera causa de muerte en los humanos. Consiste en el endurecimiento y
obstrucción de vasos sanguíneos debido al depósito de grasas (LDL,
lipoproteínas de baja densidad) en la pared de los mismos, y acumulación de
células defensivas. Los radicales libres actúan de muy diferente maneras:
,lípidos de la sangre como el colesterol, en forma oxidada (lo que es muy
frecuente en dietas ricas en grasas), pueden iniciar el ataque a células
endoteriales de las arterias; el daño se incrementa debido a los radicales
liberados por las células defensivas acumuladas, y porque las LDL de la sangre
son rápidamente oxidadas por las células de la lesión (ateroma), y absorbidas
rápidamente por macrófagos (células defensivas de los tejidos), que se
convierten en células “espumosas”; algunos de éstos peróxidos de LDL también
consiguen atraer más leucocitos de la sangre (monocitos), incrementando el
tamaño de la lesión.
El cerebro posee un
elevadísimo contenido en grasas y un alto metabolismo, ya que utiliza el 20%
del oxígeno consumido. Así, peroxidación de lípidos y alteraciones en la
fosforilación oxidativa están, probablemente, entre las causas de la demencia
senil y enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, Alzheimer o la
esclerosis lateral amiotrófica, mediante un proceso denominado de
excitotoxicidad. Este consiste en la muerte de las neuronas provocada por la
activación de receptores en sus membranas mediante aminoácidos excitadores (glutamato...),
cuando el potencial eléctrico de la membrana celular estça fuera de control
debido a la falta de energía necesaria (ATP), suministrada por las
mitocondrias. Y como hemos visto, los radicales libres son unos de los
responsables del descenso de actividad de éstas y del daño en ADN. La
enfermedad del Parkinson es muy común, y asociada con alteraciones en
los movimientos y falta de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra del
cerebro. Es debida, probablemente, a deficiencias en el primero de los cinco
complejos enzimáticos de las mitocondrias, encargados de la producción de la
energía celular mediante fosforilación oxidativa. Los enfermos contienen,
además, numerosas alteraciones en el ADN mitocondrial de las neuronas. La
enfermedad de Alzheimer es también muy común y está asociada con
demencia progresiva y atrofia de la corteza cerebral, también de causa
heterogénea, pero relacionad con alteraciones en el complejo enzimático IV de
mitocondrias cerebrales. Se ha propuesto, además, como causa de esta
enfermedad, la inactivación progresiva de un enzima (mediante oxidación
catalizada por metales), glutamina sintetasa, en los lóbulos frontales del
cerebro, enzima encargada del control del amoniaco intracelular y del pH. La esclerosis
lateral amiotrófica es una enfermedad debida a la degeneración de las
neuronas motoras de la corteza y médula espinal, lo que conduce a una parálisis
progresiva y, tarde o temprano, la muerte (se hizo recientemente popular por
ser la afección del famoso físico y escritor Stephen Hawking). Este año se ha
descubierto que la enfermedad está relacionada con un defecto en el gen SOD1,
que codifica el encima antioxidante superóxido dismutasa, por lo que el
consecuente aumento en la concentración de radical superóxido provocaría la muerte
neuronal.
En las enfermedades
inflamatorias se ha observado también la importancia de los radicales libres.
Cuando las células defensivas como los neutrófilos se concentran y activan en
focos infecciosos, artríticos, etc., contribuyen también al fenómeno
inflamatorio mediante la eliminación masiva de radicales y daño tisulas, como
es el caso de la glomerulonefritis y de la artritis reumatoide,
en donde los enfermos poseen niveles de proteinas oxidadas en los glomérulos
renales y el líquido sinovial. Los radicales tomados con los alimentos, los
producidos por bacterias y células desprendidas de las mucosas, y los oxidantes
de la saliva y humo de tabaco, pueden alcanzar elevadas concentraciones en la
luz del tubo digestivo, llegando a dañar la mucosa gastrointestinal y
produciendo procesos inflamatorios, úlceras e incluso cáncer de colon,
a pesar de que el moco del tracto gastrointestinal (y traqueobronquial) posee
propiedades antioxidantes.
Las cataratas
seniles son otro fenómeno asociado con el daño oxidativo, e inducido por la
luz. El cristalino contiene altas concentraciones de peróxido de hidrógeno, y
se le considera responsable del alto contenido de proteínas modificadas en las
cataratas. en experimentos con cristalinos "in vitro" se han
producido las mismas lesiones físicas que en el hombre, mediante oxidaciones
catalizadas por metales.
Como se ha podido apreciar
a lo largo de éste artículo, los radicales libres son, probablemente, los
últimos responsables en la producción y/o complicación de numerosos procesos
patológicos, aunque son todavía muchos los interrogantes a resolver acerca de
sus mecanismos de acción, y más aún sobre los modos de prevención y terapia. A
pesar de ello, sabemos que algunos cambios dietéticos y de hábitos pueden
ayudar a luchar contra gran número de los desagradables efectos de los
radicales libres, a la espera del descubrimiento de efectivos tratamientos para
algunas de las enfermedades denominadas incurables, así como para el
envejecimiento. Hasta que ese momento llegue, creemos que las terapias
naturales y los modos de vida relacionados, tienen mucho que decir al respecto.
- FUENTES
EXÓGENAS OXIDANTES Y ANTIOXIDANTES
El mayor
peligro de algunos alimentos no es su contenido en radicales libres, sino en compuestos
tóxicos que se comportan como promotores en la producción de radicales, una vez
ingeridos. A pesar de la innumerables razones a favor de lo regímenes
vegetarianos, hay que reconocer que las plantas sintetizan grandes cantidades
de tóxicos químicos en defensa contra las miles de bacterias, hongos, insectos
y otros depredadores que las atacan. Estos tóxicos son los que, la mayor parte
de las veces, se comportan en el hombre como promotores de los radicales
libres, carcinógenos, mutágenos...
Los champiñones,
por ejemplo, son muy ricos en hidracinas como la agaritina (300mg por cada
100g) que es un potente compuesto carcinógeno y mutágeno que probablemente
actúa produciendo radicales axidativos. El apio y el perejil
poseen altas cantidades de psolarenos, potentes carcinógenos y mutágenos, que
al activarse por la luz producen radicales libres. El ruibarbo y el café
presentan grandes dosis de antraquinonas y catecoles, también mutágenos y
carcinógenos, que generan radicales libres que dañan directamente el ADN y
lípidos (cada taza de café contiene unos 250mg de ácido caféico, un catecol).
La teobromina, consumida en varios miligramos al día como componente del
chocolate y té, actúa potenciando las alteraciones del ADN producidas por
carcinógenos, además de generar espermatozoides anormales en ratas. Las habas
o judías contienen los tóxicos vicina y convicina en un 2% de peso seco,
que al ser descompuestos enzimáticamente por el organismo se transforman en
quinonas que generan radicales libres. Los brotes de alfalfa continene
canavanina en un 1,5% del peso seco, un tóxico que produce lupus eritematoso,
un proceso autoinmune caracterizado por rotura de cromosomas debida a radicales
oxigenados.
La lista con
importantes productos tóxicos en plantas es enorme, y ello supone que
diariamente consumimos varios gramos diarios de pesticidas “naturales”, una
cantidad diez mil veces mayor que la correspondiente a los pesticidas
“artificiales”. Sin embargo, los vegetales también son portadores de productos
antioxidantes y anticancerígenos, que en los animales forman parte de las
defensas extracelulares. La vitamina E o tocoferol, muy abundante en el germen
de trigo, es el principal eliminador de radicales libres en las membranas
celulares, y ha sido utilizada eficazmente en el tratamiento de algunas
enfermedades relacionadas con oxidantes. Los carótenos son otros
importantes antioxidante y anticarcinógenos, y están presentes en todos los
alimentos que contienen clorofila, especialmente las zanahorias, tomates,
pimientos, etc. Tienen efectos protectores sobre los fumadores (por el alto
nivel de oxidantes en el humo y alquitrán del tabaco) y se utiliza en el
tratamiento de las porfirias. Otros grandes antioxidantes y anticarcinógenos
probados en roedores son el ácido ascórbico o vitamina C, glutation (procedente
de aminoácidos azufrados como la cisteína) y el selenio.
Las cantidades
óptimas diarias de antioxidantes y anticarcinógenos tomados con la dieta están
todavía por determinar, pero por el momento podemos, por ejemplo, reducir el
riesgo de cánceres de origen ambiental (que son el 80% del total, y provocados
por el tabaco y modos alimenticios) incrementando el consumo de alimentos ricos
en vitaminas E y C, y en carótenos (el selenio resulta tóxico en dosis muy
altas).
Víctor Sorribas.
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